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Rev Esp Cardiol. 2013;66(5):391–399 Puesta al dı´a: Innovacio´n en cardiologı´a (IV) Ingenierı´a tisular cardiaca y corazo´n bioartificial Carolina Ga´lvez-Monto´na,*, Cristina Prat-Vidala, Santiago Rouraa, Carolina Soler-Botijaa y Antoni Bayes-Genisa,b,c a Grupo de Investigacio´n ICREC, Fundacio´ Institut d’Investigacio´ en Cie`ncies de la Salut Germans Trias i Pujol (IGTP), Badalona, Barcelona, Espan˜a b Servicio de Cardiologı´a, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona, Espan˜a c Departamento de Medicina, UAB, Barcelona, Espan˜a Historia del artı´culo: RESUMEN On-line el 5 de marzo de 2013 La insuficiencia cardiaca es la etapa final de muchas enfermedades cardiovasculares, como el infarto Palabras clave: agudo de miocardio, y sigue siendo uno de los retos ma´s atractivos para la medicina regenerativa Regeneracio´n cardiaca debido a su alta incidencia y prevalencia. A lo largo de los u´ltimos 20 an ˜ os, la cardiomioplastia, basada en Cardiomioplastia la administracio´n aislada de ce´lulas con capacidad regenerativa, ha focalizado la mayorı´a de estudios que Ingenierı´a tisular cardiaca han perseguido regenerar el corazo´n. No obstante, aunque esta terapia se ha mostrado factible en el Neorganoge´nesis a´mbito clı´nico, el grado de regeneracio´n del miocardio infartado y de mejorı´a de la funcio´n cardiaca es muy limitado. Ante tal escenario ha emergido la ingenierı´a tisular cardiaca como una novedosa tecnologı´a basada en el uso de ce´lulas con capacidad regenerativa, materiales biolo´gicos y/o sinte´ticos, factores de crecimiento, diferenciacio´n y proangioge´nicos, y sistemas de registro online para inducir la regeneracio´n de un o´rgano o tejido dan ˜ ado. Un paso ma´s, segu´n algunos estudios pioneros realizados en animales, consiste en la generacio´n de corazones bioartificiales de novo descelulariza´ndolos y preservando sus estructuras de soporte para posteriormente repoblarlos con nuevo tejido muscular contra´ctil y vascular. Este nuevo abordaje comportarı´a, finalmente, el trasplante del corazo´n «reconstruido» restableciendo la funcio´n cardiaca del receptor. ß 2012 Sociedad Espan ˜ ola de Cardiologı´a. Publicado por Elsevier Espan ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. Cardiac Tissue Engineering and the Bioartificial Heart ABSTRACT Keywords: Heart failure is the end-stage of many cardiovascular diseases—such as acute myocardial infarction—and Cardiac regeneration remains one of the most appealing challenges for regenerative medicine because of its high incidence Cardiomioplasty and prevalence. Over the last 20 years, cardiomyoplasty, based on the isolated administration of cells Cardiac tissue engineering with regenerative capacity, has been the focal point of most studies aimed at regenerating the heart. Neo-organogenesis Although this therapy has proved feasible in the clinical setting, the degree of infarcted myocardium regenerated and of improved cardiac function are at best modest. Hence, tissue engineering has emerged as a novel technology using cells with regenerative capacity, biological and/or synthetic materials, growth, proangiogenic and differentiation factors, and online registry systems, to induce the regeneration of whole organs or locally damaged tissue. The next step, seen recently in pioneering animal studies, is de novo generation of bioartificial hearts by decellularization and preservation of supporting structures for their subsequent repopulation with new contractile, vascular muscle tissue. Ultimately, this new approach would entail transplantation of the «rebuilt» heart, reestablishing cardiac function in the recipient. Full English text available from: www.revespcardiol.org/en ß 2012 Sociedad Espan ˜ ola de Cardiologı´a. Published by Elsevier Espan ˜ a, S.L. All rights reserved. ´N INTRODUCCIO regenerativa actual debido a su alta incidencia y prevalencia1,2. Los pacientes con disfuncio´n cardiaca progresiva muestran un alto La insuficiencia cardiaca es la etapa final de muchas enferme- riesgo de muerte su´bita y, a pesar de los grandes avances de las dades cardiovasculares, como el infarto agudo de miocardio, y u´ltimas de´cadas, u´nicamente el trasplante cardiaco consigue sigue siendo uno de los retos ma´s atractivos para la medicina restablecer completamente la funcio´n cardiaca (aunque su uso esta´ limitado por el escaso nu´mero de donantes y no esta´ exento de complicaciones). El infarto agudo de miocardio se produce cuando * Autor para correspondencia: ICREC (Insuficiencia Cardiaca y Regeneracio´n se interrumpe el aporte sanguı´neo del corazo´n provocando una Cardiaca), Grupo de Investigacio´n, Fundacio´ Institut d’Investigacio´ en Cie`ncies de la situacio´n irreversible de isquemia mioca´rdica, pe´rdida de ce´lulas Salut Germans Trias i Pujol (IGTP), Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Ctra. Canyet s/n, 08916 Badalona, Barcelona, Espan ˜ a. musculares cardiacas (cardiomiocitos) y formacio´n de una cicatriz Correo electro´nico: cgalvezmonton@gmail.com (C. Ga´lvez-Monto´n). no contra´ctil3. Por ello, es necesario desarrollar estrategias ˜ ola de Cardiologı´a. Publicado por Elsevier Espan 0300-8932/$ – see front matter ß 2012 Sociedad Espan ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.recesp.2012.11.013 Document downloaded from http://www.revespcardiol.org/, day 02/10/2019. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited. 392 C. Ga´lvez-Monto´n et al / Rev Esp Cardiol. 2013;66(5):391–399 terape´uticas capaces de proporcionar las bases adecuadas para son la eleccio´n del tipo celular y la vı´a de administracio´n ma´s asegurar una ra´pida reconstruccio´n del tejido afectado y renovar adecuadas. eficazmente su capacidad contra´ctil. A lo largo de los u´ltimos 20 an˜ os, la terapia celular cardiaca (cardiomioplastia), basada en la administracio´n aislada de ce´lulas Ce´lulas con potencial cardiorregenerativo con capacidad regenerativa, ha focalizado la mayorı´a de estudios que han perseguido regenerar el corazo´n4–7. Los resultados obtenidos en Una fuente celular o´ptima deberı´a: a) poderse expandir in vitro los ensayos clı´nicos han demostrado que este procedimiento es a gran escala; b) integrarse en el tejido dan˜ ado, y c) diferenciarse en seguro, aunque muestra un beneficio modesto en cuanto a nuevos cardiomiocitos acoplados electromeca´nicamente con el incremento de la fraccio´n de eyeccio´n. En la actualidad, siguen tejido hue´sped (tabla). activos varios estudios con la finalidad de confirmar el beneficio En este contexto, se han obtenido ce´lulas madre adultas clı´nico de la terapia celular. procedentes de me´dula o´sea, tejido adiposo, mu´sculo esquele´tico, Recientemente, se esta´n abordando nuevos procedimientos pulpa dental, sangre perife´rica, lı´quido amnio´tico y lı´quido basados en la combinacio´n de ce´lulas con capacidad regenerativa, sinovial14. Ma´s concretamente, en el campo de la regeneracio´n factores de crecimiento proangioge´nicos, matrices biolo´gicas, cardiaca, se han implantado mioblastos esquele´ticos por su fa´cil polı´meros sinte´ticos biocompatibles y sistemas de registro online aislamiento, alta tasa de proliferacio´n y resistencia a la hipoxia15,16. mediante bioimplantes. Este conjunto de te´cnicas avanzadas Asimismo, se han testado distintas poblaciones celulares residen- recibe el nombre de ingenierı´a de tejidos8–12. Un paso ma´s, segu´n tes en la me´dula o´sea debido a su gran plasticidad hacia ce´lulas de algunos estudios pioneros realizados en animales, serı´a generar linaje cardioge´nico y endotelial17: ce´lulas progenitoras endotelia- corazones bioartificiales de novo descelulariza´ndolos y preser- les18,19, ce´lulas madre hematopoye´ticas4 y ce´lulas madre mesenqui- vando sus estructuras de soporte para repoblarlos con nuevo tejido males20. Como fuente alternativa de ce´lulas madre mesenquimales, muscular contra´ctil y vascular13. Este nuevo abordaje comportarı´a el tejido adiposo subcuta´neo permite obtener gran cantidad de finalmente el trasplante del corazo´n «reconstruido» restableciendo ce´lulas21 que se han aplicado en ensayos clı´nicos con resultados la funcio´n cardiaca del receptor. atractivos22. Adema´s, se han identificado ce´lulas progenitoras A lo largo de esta revisio´n analizaremos el estado de estas con alto potencial cardiomioge´nico y vasculoge´nico en el tejido nuevas aproximaciones de ingenierı´a tisular, con sus ventajas y adiposo que envuelve el corazo´n. La implantacio´n de estas ce´lulas limitaciones. Como veremos, su valoracio´n en conjunto nos mejora la funcio´n cardiaca y reduce el taman ˜ o del infarto en los permite seguir vislumbrando un futuro muy prometedor para la modelos de rata y rato´n7. recuperacio´n del miocardio disfuncional. Durante muchos an ˜ os se penso´ que el corazo´n de mamı´fero carecı´a de capacidad autorregenerativa. Este dogma se ha desvanecido debido, en parte, al hallazgo de las ce´lulas madre CARDIOMIOPLASTIA CELULAR cardiacas, residentes en el corazo´n, autorreplicantes y capaces de generar cardiomiocitos, ce´lulas endoteliales y fibroblastos cardia- La cardiomioplastia tiene como objetivo restaurar el mio- cos23,24. Estas ce´lulas se han identificado y aislado mediante los cardio dan˜ ado mediante la implantacio´n aislada de ce´lulas marcadores Sca-1, c-kit, ABCG2 y Islet-123–25 y a partir de la madre cardiomioge´nicas y/o angioge´nicas sobre el ventrı´culo formacio´n de cardioesferas procedentes de explantes de miocar- disfuncional5. Los aspectos clave para esta estrategia terape´utica dio26. Tal hallazgo ha originado estrategias basadas en la activacio´n Tabla Ventajas e inconvenientes de las ce´lulas implantadas Tipo celular Ventajas Inconvenientes Mioblastos esquele´ticos Fa´ciles de aislar Gran incidencia de arritmias Alta tasa de proliferacio´n Resistentes a la hipoxia Auto´logos Ce´lulas derivadas de me´dula o´sea Auto´logas Disponibilidad limitada Ce´lulas progenitoras endoteliales Fa´ciles de aislar Casos de formacio´n de hueso o cartı´lago en el miocardio Ce´lulas madre hematopoye´ticas Multipotentes Ce´lulas madre mesenquimales Baja respuesta inmunolo´gica Ce´lulas madre derivadas de tejido adiposo Fa´ciles de aislar Baja supervivencia Elevada disponibilidad Multipotentes Baja respuesta inmunolo´gica Ce´lulas madre cardiacas Multipotentes Baja disponibilidad Auto´logas Ce´lulas madre embrionarias Pluripotentes Teratoge´nicas Fa´ciles de expandir Baja disponibilidad Respuesta inmune del hue´sped Problemas e´ticos Ce´lulas iPS Pluripotentes Potencial teratoge´nico Fa´ciles de expandir Posible potencial oncoge´nico Buena disponibilidad Auto´logas Cardiomiocitos fetales Fenotipo de cardiomiocito Baja disponibilidad Baja supervivencia Respuesta inmune del hue´sped Problemas e´ticos iPS: ce´lulas madre pluripotentes inducidas. Document downloaded from http://www.revespcardiol.org/, day 02/10/2019. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited. C. Ga´lvez-Monto´n et al / Rev Esp Cardiol. 2013;66(5):391–399 393 de dichas ce´lulas mediante factores de crecimiento que favorecen capacidad regenerativa, materiales biolo´gicos y/o sinte´ticos, su supervivencia y migracio´n celular26,27. Sin embargo, varios factores de crecimiento, diferenciacio´n y proangioge´nicos, y estudios han demostrado que las ce´lulas madre cardiacas sistemas de registro o monitorizacio´n online para inducir la implantadas en modelos animales de infarto de miocardio se regeneracio´n de un o´rgano o tejido dan ˜ ado. Los principales fusionan con los cardiomiocitos del receptor23,28. objetivos de la ingenierı´a tisular cardiaca consisten en generar Alternativamente, se han testado las ce´lulas madre embrionarias matrices celulares, establecer acoplamiento celular electromeca´- debido a su gran capacidad de expansio´n y posterior diferenciacio´n nico, avalar una funcio´n contra´ctil estable y una vascularizacio´n a cardiomiocitos, ce´lulas endoteliales y fibroblastos cardiacos29,30. funcional9. Para evitar el uso de este tipo de ce´lulas no auto´logas y la El corazo´n tiene unas propiedades funcionales dina´micas que consecuente terapia inmunosupresora, se han desarrollado ce´lulas requieren de una arquitectura tisular sofisticada con componentes madre pluripotentes inducidas a partir de tejidos soma´ticos celulares y extracelulares especializados48. Una de las caracterı´s- humanos31,32. Como las ce´lulas embrionarias, las ce´lulas madre ticas clave para actuar como motor circulatorio y satisfacer las pluripotentes inducidas muestran ilimitada replicacio´n y amplia demandas variables durante el reposo y el ejercicio reside en la capacidad de diferenciacio´n. Otro tipo celular utilizado han sido los arquitectura asime´trica de la banda mioca´rdica helicoidal49. cardiomiocitos de origen fetal, ce´lulas capaces de sobrevivir, Recientemente se ha descrito una participacio´n ma´s significativa proliferar y formar discos intercalares con el tejido hue´sped de la matriz extracelular en los aspectos electromeca´nicos de lo mioca´rdico33–35. que previamente se suponı´a50. El tejido cardiaco artificial ideal debe reproducir estas propiedades estructurales, meca´nicas y Vı´as de administracio´n celular electrofisiolo´gicas o´ptimas para mantener viables las ce´lulas trasplantadas, adema´s de estimular la vasculoge´nesis en el propio Otro aspecto determinante para la optimizacio´n de la cardio- tejido implantado. Ası´, el uso de materiales polime´ricos naturales o mioplastia es la vı´a de administracio´n celular. Ası´, se han testado la sinte´ticos y de matrices biolo´gicas, aplicados directamente sobre el inyeccio´n intramioca´rdica mediante aproximacio´n epica´rdica por a´rea infartada o bien utilizados como matriz de soporte, constituye esternotomı´a36, la vı´a endomioca´rdica37 y la ruta intracoronaria38. una alternativa a la cardiomioplastia celular. A pesar de que varios estudios abogan por la vı´a intracoronaria como la ruta que ofrece mayores ı´ndices de retencio´n celular Tipos de matrices intramioca´rdica39,40, dicha retencio´n no supera el 10% y la mayorı´a de ce´lulas administradas quedan anidadas en otros o´rganos o El uso de una matriz, no necesariamente de origen biolo´gico mueren41. Independientemente de la ruta de administracio´n pero sı´ biocompatible, permite que las ce´lulas administradas utilizada, la cardiomioplastia ha mostrado mejorı´as modestas dispongan de una estructura de soporte estable que facilita una sobre la funcio´n cardiaca y una limitada supervivencia de las correcta localizacio´n y retencio´n cerca del tejido que requiere de ce´lulas implantadas en el miocardio fibroso. su efecto terape´utico. La estructura de dichas matrices debe cumplir ciertos requisitos «pra´cticos», como el mantenimiento Limitaciones de un flujo permanente de nutrientes y oxı´geno entre las ce´lulas dispuestas en su interior y el microambiente que las rodea, y Los estudios en modelos animales basados en el uso de las facilitar una migracio´n eficaz y la supervivencia dentro del tejido ce´lulas y vı´as de administracio´n descritas anteriormente sen˜ alan a isque´mico. Adema´s, la matriz ideal deberı´a ser biodegradable sin la cardiomioplastia como una te´cnica factible, segura y beneficiosa. producir ningu´n producto to´xico, para poder ser finalmente No obstante, aunque esta terapia se ha mostrado tambie´n viable en reemplazada por nuevo tejido viable. A continuacio´n se resumen el a´mbito clı´nico, el grado de regeneracio´n del miocardio infartado algunos de los abordajes que se han estudiado en el marco de la y de mejorı´a de la funcio´n cardiaca es muy limitado. Ba´sicamente, ingenierı´a tisular cardiaca hasta la fecha, sin la pretensio´n de ser se ha observado una escasa supervivencia de las ce´lulas exhaustivos (fig. 1). implantadas bajo las fuerzas meca´nicas, y la hipoxia del tejido receptor impide desarrollar su efecto terape´utico42–45. Adema´s, el nu´mero de ce´lulas diferenciadas hacia nuevos cardiomiocitos es Constructos de monocapas celulares extremadamente bajo y al carecer de propiedades electromeca´- nicas el tejido muscular regenerado resulta disfuncional. Por El cultivo celular en placas de polı´meros sensibles a la ejemplo, la elevada incidencia de arritmias debido a la falta temperatura permite el desprendimiento de monocapas celula- de acoplamiento electromeca´nico ha desestimado el uso de res sin intervencio´n enzima´tica51. Una vez obtenido el cons- mioblastos para tratar pacientes con disfuncio´n cardiaca16,46. tructo, este se adhiere sobre la zona isque´mica para favorecer la Por otro lado, el estado de indiferenciacio´n de las ce´lulas madre implantacio´n intramioca´rdica de las ce´lulas que conforman embrionarias genera su proliferacio´n descontrolada dando lugar la monocapa. Se ha reportado nueva formacio´n de vasos a formacio´n de teratomas47, mientras que la obtencio´n sanguı´neos y una mejorı´a funcional mediante la implantacio´n de ce´lulas madre pluripotentes inducidas conlleva el uso de de varias monocapas juntas de ce´lulas mesenquimales de origen infecciones virales que podrı´an promover tambie´n activaciones adiposo en el modelo de infarto de miocardio cro´nico murino52. oncoge´nicas indeseadas31,32. Sin embargo, mediante el uso de monocapas superpuestas de Por todo lo expuesto anteriormente, se esta´n desarrollando cardiomiocitos neonatales, se ha observado la generacio´n nuevos enfoques terape´uticos como la ingenierı´a de tejidos que de uniones intercelulares que permiten una funcio´n contra´ctil revisamos detalladamente en las siguientes pa´ginas. y la propagacio´n de sen ˜ ales dentro del propio constructo53. Adema´s, si se intercalan distintas monocapas de ce´lulas endoteliales se favorece la formacio´n de nuevos vasos dentro ´ TESIS PARA EL INGENIERI´A TISULAR CARDIACA: BIOPRO de la zona isque´mica. A pesar de los beneficios observados MIOCARDIO mediante el uso de monocapas celulares, dicha estrategia au´n carece de cara´cter translacional, puesto que resulta inviable La ingenierı´a tisular cardiaca es una novedosa y compleja obtener un constructo de similares caracterı´sticas que garantice tecnologı´a basada en el uso de combinaciones de ce´lulas con los mismos resultados en el corazo´n humano. Document downloaded from http://www.revespcardiol.org/, day 02/10/2019. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited. 394 C. Ga´lvez-Monto´n et al / Rev Esp Cardiol. 2013;66(5):391–399 Constructos de monocapas celulares Inyección intramiocárdica de células en hidrogel Tejido ex vivo de células en hidrogel Matriz extracelular de tejidos naturales Tejido cardiaco artificial Figura 1. Ingenierı´a tisular cardiaca. Dibujos esquema´ticos de los diferentes abordajes realizados en el campo de la ingenierı´a tisular cardiaca. Inyeccio´n intramioca´rdica de ce´lulas en hidrogel biofı´sicos y bioquı´micos implicados en la diferenciacio´n cardio- mioge´nica de las ce´lulas implantadas59. Un me´todo alternativo es Otro abordaje se ha basado en el desarrollo de distintos tipos de el uso de hidrogeles hı´bridos naturales/sinte´ticos que aporta las hidrogeles naturales como MatrigelTM (laminina, cola´geno tipo IV y ventajas de ambos tipos de polı´meros58. hepara´n sulfato)54, cola´geno55 o fibrina56, en los que se embebe la poblacio´n celular terape´utica para su posterior inyeccio´n intra- mioca´rdica. Aunque el efecto del hidrogel sobre la retencio´n celular Formacio´n de tejido ex vivo de ce´lulas en hidrogel ha sido positivo54–56, la presio´n de inyeccio´n necesaria para su administracio´n es demasiado elevada y provoca una alta morta- Con el fin de resolver los
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